Après des études demandées par la FDA pour tout nouvel antidiabétique afin de s’assurer de leur sécurité cardiovasculaire (CV), deux nouvelles molécules démontrent un bénéfice propre significatif sur la mortalité et sur l’insuffisance cardiaque et le rein : quelles seront les conséquences sur nos pratiques ?
Pourquoi ces études de sécurité CV ?
Deux grandes études EMPAREG OUTCOMME (Empaglifozine) (1) et LEADER (Liraglutide) (2) viennent de démontrer un bénéfice CV et rénal dans des études comparant deux stratégies, une comportant l’autre pas ces nouveaux traitements tout en maintenant un équilibre glycémique similaire pour n’étudier que l’effet propre de la molécule. Deux études de sécurité cardiovasculaire (CV) pour tout nouvel antidiabétique répondant à l’exigence de la FDA (i.e. ne pas majorer le risque CV). Plusieurs énormes études portant sur des diabétiques de type 2, avaient précédé, avec la classe des gliptines (inhibiteurs de la DPP4) SAVOR-TIMI 53, EXAMINE et TECOS seule cette dernière étant parfaitement neutre et pour la première étude un discret sur-risque d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque. Une première étude avec un analogue du GLP1, le Lixisenatide, ELIXA, était elle-même neutre donc rassurante.
EMPAREG OUTCOME, la bonne surprise
C’est l’étude qui aura montré pour la première fois dans le domaine du diabète le bénéfice CV « propre » d’une molécule. L’empaglifozine est un des représentant de la classe des inhibiteurs des SGLT2, elle induit une glycosurie importante donc une baisse des glycémies et une perte de poids. Cette étude a porté sur des diabétiques de type 2 (DT2) en prévention CV secondaire, durée médiane de 2,1 années avec 3 bras (2300 patients DT2/bras), 2 recevant de l’empaglifozine (10mg/j ou 25 mg/j) et un placebo, traitement efficace mais sans recours à un autre SGLT2-i ou une incrétine (gliptine ou analogue du GLP1) et visant au même niveau le contrôle glycémique. Les résultats sont assez spectaculaires puisque le MACE (Infarctus mon fatals, AVC non fatals et décès CV) baisse de 14% (p<0.04) mais essentiellement tiré par les décès CV qui diminuent de 38%. Les décès de toutes causes baissent de 32% et les d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque de 35%. Et tous ces bénéfices sont très tôt enregistrés (dès le 3ème 6ème mois), et se maintiennent ensuite. Le volet rénal de l’étude a montré ensuite que l’usage de l'empagliflozine était associé à une moindre progression de la maladie rénale.
LEADER TRIAL, l’autre bonne surprise
L’autre étude, LEADER, a porté sur 9340 diabétiques de type 2, ici encore en prévention CV secondaire pour 80% dont 14% d’insuffisance cardiaque (NYHA II-III), avec 2 bras. Un recevant du Liraglutide de 0.6 jusqu’à 1.8 mg/j, l’autre, placebo, donc n’en recevant pas ni toute autre molécule récente avec une durée médiane de suivi de 3,5 années. Une fois encore en maintenant des équilibres glycémiques similaires pour n’étudier que l’effet propre du Liraglutide. Le critère de jugement principal le MACE a diminué de 13% (p<0.01). Ici encore c’est essentiellement la mortalité CV qui tire le MACE avec une baisse de 22% (p=0.007) puisque la réduction des IDM et des AVC non fatals n’atteint pas la significativité. En revanche les effets bénéfiques sont présents après 12 voire 18 mois de traitement par Liraglutide, les deux courbes divergeant ensuite. Les effets sur l’insuffisance cardiaque sont beaucoup moins nets que dans EMPAREG OUTCOME. Enfin sous Liraglutide des évènements rénaux ont été réduits.
Comment expliquer ces résultats ?
Les effets CV de ces deux essais ne sont qu’apparemment similaires. Ils diffèrent dans leur spécificité, surtout mortalité CV et insuffisance cardiaque pour EMPAREG et mortalité seule pour LEADER. De plus la dissociation des courbes des évènements est très différente, dès le 3ème mois pour EMPAREG et après 12 à 18 mois dans LEADER. Ces différences s’expliquent par des mécanismes d’action très distincts mais encore mal définis alimentant un grand débat depuis. L’empaglifozine agit très vite, donc sans lien avec la baisse des glycémies. Cette précocité exclue un effet métabolique (glycémique). Cette classe exerce des effets vasculaires en particulier baisse de volémie, de pression artérielle, souvent qualifiée de « diurétiques like ». Une élévation du glucagon surtout et des corps cétoniques auraient des effets protecteurs sur le myocarde. Le Liraglutide un agoniste des récepteurs du GLP1 exerce des effets vasculaires ubiquitaires une baisse de la pression artérielle. La réduction de la mortalité dans LEADER est plus lente à apparaître ce qui ne plaide pas pour un effet « diurétique like », mais ciblant le système CV de façon plus lente et diffuse. Les deux réduisent le poids mais ceci joue, a priori, un rôle marginal.
Quelles conséquences pour notre pratique ?
Il est trop tôt pour faire de ces deux molécules le pivot des traitements antidiabétiques de tout diabétique de type 2. Toutefois ils exercent un effet d’abaissement des glycémies patent, sans hypoglycémie et une perte de poids. Aujourd’hui ils ajoutent un effet protecteur CV (mortalité) au moins chez les diabétiques de type 2 situés au plus haut du risque CV ! C’est pourquoi leur choix chez les DT2 à haut risque CV surtout en prévention secondaire devrait être préféré plutôt que celui d’autres molécules. Leur supériorité vs thérapeutiques plus anciennes leur confère une bonne place dans la prise en charge des DT2 en général. Les médecins devront toutefois y avoir recours à bon escient, donc se former.
Pourquoi ne dispose-t-on pas en France de l’empaglifozine ?
La commission de transparence de la HAS a refusé à 2 reprises d’accorder une ASMR inférieure à 5 à l’empaglifozine la condamnant au prix des très anciens antidiabétiques tous génériqués. Quoique la France, contrairement aux idées reçues, impose les prix de médicaments les plus bas en Europe, ceci condamne cette molécule et toute la classe des SGLT2-i à ne pas être disponible chez nous contrairement à tous les autres pays développés. Ne vaudrait-il pas mieux à l’avenir, limiter l’excès de prescription de nouveaux traitements en formant les médecins plutôt qu’en bloquant l’entrée de nouveaux médicaments qui réduisent la mortalité en provoquant une perte de chance ?
Alors que les maladies cardiovasculaires restent la première cause de décès chez les diabétiques de type 2,
aucun antidiabétique oral ou injectable n’avait démontré d’effet bénéfique propre CV (insuline incluse).
EMPAREG OUTCOME montre que l’empaglifozine - un inhibiteur des SGLT2 - réduit de façon très rapide et spectaculaire la mortalité CV toutes causes, la mortalité et les hospitalisations pour insuffisance cardiaque et la maladie rénale. L’étude LEADER montre un effet protecteur CV du Liraglutide, plus progressif mais significatif sur la mortalité CV et certains évènements rénaux.
Quelle place leur accorder désormais dans la démarche thérapeutique du diabète de type 2
et comment comprendre que l’entrée de l’empaglifozine reste bloquée en France ?
Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015;373:2117-28.
Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K,et al.; LEADER Steering Committee.; LEADER Trial Investigators..Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 ;375:311-22.
