Le diabète de type 2 est associé à un risque élevé de complications micro et macro-vasculaires. À ce jour, l’impact du contrôle glycémique sur les événements cardiovasculaires n’est pas convaincant. Par ailleurs, des incertitudes concernant la sécurité cardiovasculaire de certains antidiabétiques ont émergé. Aux États-Unis et en Europe, les agences de santé ont demandé une évaluation systématique de la sécurité des nouveaux agents antidiabétiques.
Les analogues de la GLP1 constituent une nouvelle classe d’agents hypoglycémiants qui a nécessité elle aussi l’élaboration d’études de sécurité avec des tests de non infériorité. Le liraglutide est un analogue de la GLP1 et une grande étude de sécurité a été mise en place, l’étude LEADER (1). Dans cette étude publiée en 2016, 9340 patients ont été inclus en double aveugle et ont testé une injection sous-cutanée de liraglutide contre une injection sous-cutanée de placebo.
La durée médiane d’exposition aux médicaments a été de 3,8 ans. La dose quotidienne médiane de liraglutide a été de 1,8 mg par jour. Le groupe actif comportait 4668 patients et le groupe témoin 4672 sujets. Il s’agissait en majorité d’hommes, âgés de 64 ans, dont la durée du diabète était environ 13 ans, et l’indice de masse corporelle était aux alentours de 33 kg/m2. Le traitement antidiabétique à l’inclusion était de la metformine pour 76 % des sujets, des sulfamides pour 51 % des sujets et de l’insuline pour 44 % des individus. Environ 80 % des sujets présentaient une maladie cardiovasculaire à l’inclusion alors que 18 % des patients présentaient une protéinurie, une hypertrophie ventriculaire gauche, une dysfonction ventriculaire gauche ou des indices de pression systolique inférieurs à 0,9.
À l’issue des quatre ans d’études, la non infériorité a été rejetée de manière très significative et l’analyse a permis de montrer une supériorité du liraglutide par rapport au placebo avec une baisse de 13 % du critère primaire (la mortalité cardiovasculaire, l’infarctus du myocarde non fatal et l’accident vasculaire cérébral non fatal). Ce critère primaire été diminué de manière significative en prévention secondaire et chez les patients présentant une insuffisance rénale chronique lors de l’analyse stratifiée. Quand on analyse les trois composantes du critère primaire, il existe une baisse significative de 22 % de la mortalité cardiovasculaire, une baisse non significative de 12 % des infarctus du myocarde sans décès et une baisse de 11 % des accidents vasculaires cérébraux sans décès. Dans les critères secondaires, il existe une baisse significative de 15 % de la mortalité toute cause qui semble être expliqué de manière prédominante par la baisse de la mortalité cardiovasculaire. Il n’y a pas eu dans l’étude LEADER de majoration de l’insuffisance cardiaque, ni d’effets indésirables majeurs.
Afin d’expliquer le bénéfice du liraglutide, on peut avancer la baisse observée de 0,4% de l’hémoglobineA1c, la baisse de 2,3 kg de poids, la baisse de 1,2 mm Hg pour la pression artérielle systolique alors qu’il existait une augmentation significative de trois battements par minute et une augmentation significative de 0,6 mm Hg pour la pression artérielle diastolique. Parmi les traitements introduits au cours du suivi, on note une majoration du traitement hypoglycémiant dans le groupe placebo avec une augmentation significative de la prescription de metformine et de sulfamides ; on note également une progression importante de la prescription d’insuline dans le groupe placebo avec une prescription à hauteur de 43 % contre 29 % dans le groupe actif.
L’étude LEADER ouvre la voie pour des thérapeutiques antidiabétiques
qui agissent non seulement sur la pathologie micro-vasculaire mais aussi sur l’athérosclérose classique.
À ce jour, les agents antidiabétiques ayant un impact sur l’athérosclérose étaient limités par leurs conséquences potentiellement néfastes.
Avec la classe des agonistes du GLP1, les diabétologues ont peut-être mis la main sur des thérapeutiques sûres sur le plan des effets indésirables
et efficaces sur le pronostic cardio-vasculaire. Puisque l’étude LEADER est la première étude montrant cet effet cardio-vasculaire à très grande échelle,
il est peut-être prudent d’attendre les études en cours avant de crier victoire et d’affirmer que la bataille vis-à-vis
des conséquences cardio-vasculaires du diabète est gagnée.
1- Marso SP et al. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. NEJM. 2016 Jul 28; 375(4):311-22
