La pancréatite aiguë est une maladie particulièrement sévère dont la mortalité peut atteindre 6 %. Dans l’hypertriglycéridémie sévère, la prévalence de la pancréatite aiguë est très grande jusqu’à 67 %. Face à cette hypertriglycéridémie maligne, le médecin est aujourd’hui particulièrement démuni et de nombreuses tentatives thérapeutiques médicamenteuses ont échoué.
Loin dans nos études médicales, certains d’entre nous se remémorent la classique classification des dyslipidémies. La classification de Fredrickson a donné des cauchemars à bien entre d’entre nous ! Ceux qui ont la meilleure mémoire se rappellent qu’il existe 5 grandes classes de dyslipidémies : le type II comprend 2 sous-classes IIa et IIb et correspond à l’hypercholestérolémie. L’hypertriglycéridémie se rencontre dans de nombreuses classes mais c’est dans le type I que l’hypertriglycéridémie est la plus sévère ; ceci est dû à la présence d’une catégorie particulière de lipides, les chylomicrons.
La dyslipidémie de type I se caractérise par un sérum lactescent à jeun, une élévation très importante des triglycérides et une dépendance alimentaire aux graisses ; c’est une des rares dyslipidémies où la restriction en graisses fait partie du traitement. On préconise généralement la consommation de triglycérides à chaines moyennes. Néanmoins, ces précautions diététiques n’empêchent ni l’hypertriglycéridémie maligne, ni la survenue de la pancréatite aiguë.
Les progrès de la biologie moléculaire ont fait faire un bond spectaculaire à la classification des dyslipidémies. La dyslipidémie de type I appelée hyperchylomicronémie correspond à plusieurs anomalies génétiques différentes. L’hyperchylomicronémie familiale se caractérise par une activité de la lipoprotéine lipase absente ou très réduite. Nous avons désormais la possibilité de définir précisément les causes génétiques de l’hyperchylomicronémie familiale ; il peut s’agir de mutations concernant le gène de la lipoprotéine lipase elle-même et des gènes des facteurs associés à cette lipoprotéine lipase ; c’est le cas des mutations de l’apolipoprotéine CII, de l’apolipoprotéine A5, de la protéine GPIHBP1, et du LMF1. Bien que la prévalence de l’hyperchylomicronémie familiale ne soit pas connue, nous avons évalué la prévalence des triglycérides supérieurs à 10 milli-moles par litre dans une base de données de plus de 1 million de patients ; dans ce travail qui a été publié, nous avons évalué la prévalence de l’hyperchylomicronémie à 1 pour 1000 (1)
Des taux plasmatiques élevés de l’apolipoprotéine CIII sont un facteur de risque majeur de l’hypertriglycéridémie sévère. Dans l’hyperchylomicronémie familiale, il a été montré que l’ARN messager anti-sens visant l’apolipoprotéine CIII avec un nouveau médicament, le volanesorsen, était capable de diminuer les triglycérides plasmatiques de 56 % à 86 %. Ainsi, le volanesorsen a fait l’objet d’un essai thérapeutique de 52 semaines contre placebo chez 66 patients porteurs d’une hyperchylomicronémie familiale, l’étude APPROACH (2).
L’étude APPROACH était une étude randomisée en double aveugle évaluant l’efficacité du volanesorsen à la dose de 300 mg en une injection sous-cutanée par semaine en comparaison avec un placebo chez des adultes porteurs d’une hyperchylomicronémie familiale. Les patients inclus dans cette étude devaient avoir un test génétique positif ou une activité de la lipoprotéine lipase basse, de moins de 20 %, et de plus avoir des triglycérides plasmatiques au-dessus de 7,50 g par litre. La confirmation génétique de l’hyperchylomicronémie familiale était basée sur la découverte d’un état homozygote, d’un état hétérozygote composite, ou d’une double hétérozygotie pour les gènes décrits ci-dessus. Le critère de jugement principal était basé sur la valeur des triglycérides au 3e mois.
Parmi les 66 patients inclus dans l’étude, 62 % avaient des mutations de la lipoprotéine lipase, et 21 % n’avaient pas de cause génétique identifiée. Il s’agissait de sujets âgés en moyenne de 46 ans, avec un indice de masse corporelle normale, avec des triglycérides à 22 g par litre, et 76 % des patients avaient une histoire de pancréatite aiguë ; 23 patients avaient eu 53 épisodes de pancréatites aigues dans les 5 années précédentes. Au départ de l’étude, 53 % des patients prenaient des fibrates ou des acides gras oméga 3 et 20 % étaient traités avec des statines.
Au 3e mois, le volanesorsen a diminué l’apolipoprotéine CIII de 84 % soit une baisse de 25,7 mg par décilitre. Pour ce qui est de la baisse des triglycérides au 3e mois, le volanosersen a diminué les triglycérides de 77 % en comparaison à une augmentation de 18 % dans le groupe placebo ; ceci correspondait à une baisse de 17 g par litre pour les triglycérides dans le groupe volanosersen en comparaison avec une augmentation de 0,9 g par litre dans le placebo. La baisse des triglycérides dans le groupe volanosersen était globalement constante sur les 52 semaines de l’étude. Au 12e mois, les triglycérides étaient réduits de 40 % dans le groupe volanosersen contre une augmentation de 9 % dans le groupe placebo.
Sur le plan de la sécurité, 61 % des patients du groupe volanosersen ont eu une réaction au site d’injection. L’effet indésirable le plus sévère a été la baisse des plaquettes sanguines ; si l’on considère le seuil pour les plaquettes de 140 000 par micro litre, 76 % des patients du groupe volanosersen ont eu une baisse des plaquettes en dessous de ce seuil contre 24 % dans le groupe placebo ; une baisse des plaquettes en dessous de 25 000 plaquettes par micro litre a été observée chez 2 patients du groupe volanosersen pour qui le traitement a été arrêté. Aucun saignement n’a été constaté chez aucun des patients et la surveillance s’est intensifiée pour le dosage des plaquettes dans cet essai. Enfin, il n’y a eu aucun décès durant toute l’étude.
Pour la première fois, nous disposons donc d’un traitement efficace de l’hypertriglycéridémie maligne. Grâce aux progrès de la génétique, la maladie a pu être identifiée précisément et des traitements physiopathologiques ont pu voir le jour. Le volanosersen est un traitement d’utilisation relativement simple et dorénavant, la surveillance étroite des plaquettes fera partie des recommandations d’utilisation. Le volanosersen est donc un progrès thérapeutique considérable vis-à-vis de la baisse des triglycérides. Il reste à démontrer l’efficacité de ce produit sur la rechute des pancréatites aiguës. Bien qu’il existe une étroite corrélation entre le niveau des triglycérides et le risque de pancréatite aiguë, il est fort probable que les autorités sanitaires demandent plus d’informations sur le risque de rechutes de pancréatite aiguë. La plupart des pays ont développé des bases de données cliniques et biologiques permettant de repérer ces patients et d’évaluer leur pronostic. Il suffira donc de prescrire le volanosersen et de vérifier que ce médicament est à même de prévenir l’évolution clinique des patients avec en particulier la diminution des pancréatites chroniques et la survenue de diabète de type 2.
Les consultations des patients porteurs d’hypertriglycéridémie sévère sont généralement tristes car il est bien difficile de suivre à très long terme la diététique sévère pour ce type de dyslipidémies. Les hospitalisations pour ces patients sont fréquentes et sont rythmées par des passages aux soins intensifs pour traiter les épisodes de pancréatite aiguë dont la réanimation est particulièrement difficile. Progressivement, le désespoir gagne ces patients qui finissent par ne plus venir en consultation car aucune solution définitive et préventive ne leur est proposée. Le volanesorsen amène enfin un peu de lumière dans ce paysage si déprimant.
Nous sommes aujourd’hui dans l’euphorie de la publication des résultats d’une étude majeure mais il ne faut pas oublier que la France est un pays compliqué pour l’accès aux marchés des nouvelles molécules. Il faut espérer que les autorités sanitaires donnent une chance au volanesorsen afin que les patients porteurs d’une hyperchylomicronémie familiale voient enfin se concrétiser un espoir pour leur espérance de vie.
1- Ferrières J et al. Big data and severe hypertriglyceridemia: prevalence in 297 909 individuals. European Heart Journal 2018; 39 (Supplement): 1106.
2- Witztum JL, Gaudet D, Freedman SD, Alexander VJ, Digenio A, Williams KR, Yang Q, Hughes SG, Geary RS, Arca M, Stroes ESG, Bergeron J, Soran H, Civeira F, Hemphill L, Tsimikas S, Blom DJ, O'Dea L, Bruckert E. Volanesorsen and Triglyceride Levels in Familial Chylomicronemia Syndrome. N Engl J Med. 2019 Aug 8; 381(6): 531-542.
