Le diabète a fait l’objet d’innovations thérapeutiques remarquables ces dernières années. Les sulfamides hypoglycémiants et les biguanides, longtemps adulés, ne font plus partie des médicaments qui font rêver les diabétologues. L’apparition de nouvelles classes thérapeutiques dans le diabète a complètement changé les recommandations professionnelles et a suggéré de nouvelles avenues physiopathologiques dans cette affection. Les inhibiteurs du sodium-glucose cotransporter 2 ou inhibiteurs SGLT2 font partie des thérapeutiques les plus innovantes dans le diabète. L’insuffisance cardiaque n’a pas elle non plus été tenue à l’écart des progrès de la thérapeutique médicamenteuse. Avec l’apparition et la diffusion de plusieurs inhibiteurs SGLT2, d’abord investigués dans le cadre du diabète, ces inhibiteurs sont devenus progressivement des thérapeutiques phares dans le domaine de l’insuffisance cardiaque.
La publication récente de l’étude DAPA-HF a été un choc pour le milieu de la cardiologie et une remise en question pour le milieu de la diabétologie. La dapaglifozine est un inhibiteur SGLT2 mais l’originalité de l’étude DAPA-HF a été de tester cette thérapeutique spécifiquement dans l’insuffisance cardiaque et dans un échantillon comprenant des sujets diabétiques et des sujets non diabétiques. Les patients inclus dans cette étude étaient des sujets de plus de 18 ans, présentant une fraction d’éjection de moins de 40 % et une classe de la NYHA de II à IV. En plus de la thérapeutique liée à l’insuffisance cardiaque, les patients recevaient 10 mg par jour de dapaglifozine ou un placebo. Le critère primaire d’évaluation correspondait à l’aggravation de l’insuffisance cardiaque ou un décès de cause cardio-vasculaire.
Entre 2017 et 2018, 4 744 patients ont été randomisés. Parmi ces patients, seuls 42 % étaient des patients diabétiques. Les sujets avaient en moyenne 66 ans, 67 % étaient en classe II de la classification NYHA, environ 56 % avaient une insuffisance cardiaque de cause ischémique, 26 % avaient un défibrillateur, 93 % étaient sous un traitement par diurétiques, 56 % étaient sous inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, 27 % étaient sous antagonistes de l’angiotensine II, 96 % étaient sous beta-bloqueurs et 72 % étaient sous antagonistes des récepteurs aux minéralo-corticoïdes. La durée médiane de survie a été de 18,2 mois.
Le critère primaire d’évaluation a été enregistré chez 16,3 % du groupe dapaglifozine contre 21,2 % du groupe placebo, soit une différence très significative avec un risque relatif de 0,74. L’ensemble des critères secondaires étaient en faveur de la dapaglifozine : 9,7 % des patients étaient hospitalisés pour insuffisance cardiaque contre 13,4 % sous placebo soit un risque relatif de 0,70 ; le décès de cause cardio-vasculaire était enregistré chez 9,6 % sous dapaglifozine contre 11,5 % dans le groupe placebo soit un risque relatif de 0,82. En d’autres termes, durant la période de l’étude, le nombre de sujets à traiter par dapaglifozine pour prévenir 1 événement était de 21. Il n’y a pas eu d’aggravation de la fonction rénale et 11,6 % des patients sous dapaglifozine sont décédés contre 13,9 % sous placebo soit un risque relatif significatif de 0,83. Enfin, la dapaglifozine était aussi efficace chez les patients porteurs d’un diabète que chez les patients indemnes de pathologie diabétique. Par contre, les patients en classe II de la classification NYHA semblaient bénéficier plus de la dapaglifozine.
Avec la publication de l’étude DAPA-HF, c’est à la fois le monde de la diabétologie et le monde de la cardiologie qui est en émoi ! L’empagliflozine, la canaglifozine et la dapaglifozine avaient déjà démontré une diminution de l’insuffisance cardiaque dans les essais thérapeutiques publiés. Cependant, dans ces essais thérapeutiques, la plupart des patients ne présentaient pas d’insuffisance cardiaque ce qui laissait penser que ces nouvelles thérapeutiques préviennent les nouveaux cas d’insuffisance cardiaque. La nouvelle classe thérapeutique des inhibiteurs SGLT2 a des effets diurétiques et hémodynamiques. Il existe également des effets sur le métabolisme myocardique, sur le transporteur du fer, sur la fibrose, sur les cytokines du tissu adipeux ainsi que sur beaucoup d’autres mécanismes vasculaires. Dans l’étude DAPA-HF, il est remarquable de noter l’efficacité des inhibiteurs SGLT2 dans le contexte de la thérapeutique classique de l’insuffisance cardiaque bien que la titration des médicaments ne soit pas optimale. L’intérêt de cette nouvelle classe thérapeutique méritera de nouvelles investigations dans des phases avancées de l’insuffisance cardiaque. De plus, il serait intéressant de tester les inhibiteurs SGLT2 dans le contexte de la prescription sacubitril-valsartan qui ne représentait ici que 10 % des patients.
Le cardiologue ou le diabétologue se trouvent désormais face à un dilemme c’est-à-dire la prescription optimale des médicaments de l’insuffisance cardiaque et du diabète. Faut-il encore allonger la prescription des médicaments dans l’insuffisance cardiaque alors que la liste est déjà longue ? D’un autre côté, faut-il définitivement supprimer de l’ordonnance du diabétique les médicaments hypoglycémiants qui n’ont pas d’impact sur le pronostic vital ou le pronostic cardio-vasculaire ?
Ces décisions seront peut-être faciles à prendre par les médecins mais elles seront sans doute beaucoup plus difficiles à hiérarchiser pour les autorités de santé !
McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, Køber L, Kosiborod MN, Martinez FA, Ponikowski P, Sabatine MS, Anand IS, Bělohlávek J, Böhm M, Chiang CE, Chopra VK, de Boer RA, Desai AS, Diez M, Drozdz J, Dukát A, Ge J, Howlett JG, Katova T, Kitakaze M, Ljungman CEA, Merkely B, Nicolau JC, O'Meara E, Petrie MC, Vinh PN, Schou M, Tereshchenko S, Verma S, Held C, DeMets DL, Docherty KF, Jhund PS, Bengtsson O, Sjöstrand M, Langkilde AM; DAPA-HF Trial Committees and Investigators.
Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med. 2019 Sep 19. doi: 10.1056/NEJMoa1911303
